Intre 1918-1919, PNL preia un nou mandat (cu 103 Deputati si alti 25 dizidenti liberali), sfarsit in urma nesemnarii tratatului de pace cu Austria, pozitia sa intransigenta atragandu-si critici din partea reprezentantilor Marilor Puteri. in timpul acestei guvernari liberale este consfintita Marea Unire de la 1 decembrie 1918 si se vor limpezi tot mai mult metodele de aplicare a reformelor electorale si agrare si a descentralizarii administrative.

   Liberalii revin la guvernare in 1922 (cu 227 de Deputati), Prim Ministru fiind din nou Ion I. C. Bratianu. Guvernarea dintre 1922-1926 ramane una dintre cele mai importante guvernari din istorie Romaniei. La baza guvernarii sta programul partidului din 1921. in 1923 este adoptata Constitutia, in 1924 sunt promulgate un numar de legi, printre care Legea minelor, Legea intreprinderilor de stat, Legea persoanelor juridice, Legea pentru organizarea administrativa. Guvernul liberal urmareste sa indeplineasca ceea ce hotarase Congresul Partidului National Liberal din 1921. De asemenea statul roman prin Guvernul sau, accepta hotararile diplomatiei internationale, integrandu-se astfel in sistemul de relatii internationale, un bun exemplu fiind ratificarea Tratatului de pace de la Laussane si a Conferintei pentru Regimul Stramtorilor. in 1925, Printul Carol, mostenitorul tronului, refuza pentru a treia oara ereditatea, lucru speculat de conducerea PNL, principalii adversari ai acestuia. Desi liberalii isi impusesera Legea electorala, in 1926, ei vor pierde alegerile si implicit guvernarea, ramanand in Parlament cu doar 16 Parlamentari. in aceasta perioada partidul fuzioneaza cu Partidul Taranesc din Basarabia a lui Ion Inculet, precum si cu Partidul Democrat al Unirii din Bucovina, prezidat de Ion Nistor.

   Totusi oligarhia financiara pe care liberalii o aveau, ii va mentine si-n continuare, drept cel mai puternic partid astfel ca un an mai tarziu, ei revin la putere castigand 318 de mandate Parlamentare, dar moartea lui Ion I. C. Bratianu si a Regelui Ferdinand, va duce la pierderea puterii in 1928 (vor avea doar 13 Deputati) in favoarea PNT. Acest esec va deschide conflicte puternice. Presedintele devine Vintila Bratianu, iar acesta se va opune cu fermitate revenirii lui Carol al II-lea in Romania si implicit pe tron. Pentru a stopa aceste miscari politice, liberalii reusesc sa organizeze coalitia "Uniunea Nationala", mai mult, noul presedinte PNL (in 1930, Vintila Bratianu moare), I. G. Duca reuseste sa atraga grupul tinerilor din asociatia "Pareri libere" si a unui numar mare de oameni de afaceri. in aceasta perioada au loc si miscari in sens invers fuziunilor, in ianuarie 1929, Ioan Th. Florescu, creaza gruparea "Omul liber", Paridul Liberal-Democrat din 1931, desprins din interiorul PNL.

   Datorita conjuncturii politice (slabele guvernari taraniste si nationaliste, cresterea influentei extremei drepte, cererea puterilor europene de redresare a vietii politice din Romania), liberalii revin la guvernare in 1933 (cu o suma de 300 de Deputati, alaturi de 14 Parlamentari din gruparea liberala a lui Gheorghe I. Bratianu), Prim Ministru fiind I. G. Duca care in conflict cu curtea regala, desfiinteaza Garda de fier. Guvernarea ce se dorea a fi cea care va aduce stabilitatea necesara statului roman, se va termina rapid prin asasinarea in acelasi an a lui I. G. Duca.

   Criza reizbucneste din nou in interiorul partidului, istoriografii califica criza drept conflictul dintre liberalii tineri si cei batrani, dar a fost vorba mai degraba de un conflict intre partizanii Regelui si cei care isi mentineau vechea adversitate fata de acesta. Gheorghe Tatarescu este numit Prim Ministru in 1934 dar Presedinte al PNL este Dinu Bratianu. Pe langa gruparile celor doi va aparea o a treia condusa de Gheorghe I. Bratianu care se va desprinde din partid in 1931.

   Guvernarea Tatarescu ramane ultima guvernare reprezentativa pentru sistemul democratic din Romania, eliminand criza economica (principala Lege elaborata de acest Guvern in acest sens fiind cea a conversiunii datoriilor agricole), sustinand diplomatia romaneasca si mentine actiunile antilegionare.

    Intrarea sustinuta si decisiva a lui Carol al II-lea in politica romaneasca va duce la caderea Guvernului liberal si in cele din urma la dizolvarea acestuia alaturi de celalalte partide din Romania in 1938. Regele va continua sa conduca cu aceeasi clasa politica, liberali si taranisti facand parte din Guvernele carliste. Dupa ce se reintregeste in 1938, Partidul National Liberal se va desfiinta in acelasi an, dizidenta grupului lui Gheorghe I. Bratianu luand sfarsit. La abdicarea lui Carol al II-lea, un factor important prin demersurile sale il va avea si Dinu Bratianu, el alaturi de liderul taranist Iuliu Maniu, jucand un rol important si in lovitura de stat de la 23 august 1944, liberalii participand la Guvernele numite de Regele Mihai I. in urma alegerilor din 1946 doar trei membri PNL vor fi acceptati in Guvern, totul ducand la desfiintarea Partidului National Liberal din 1947. Liderii importanti ai partidului vor fi arestati de regimul comunist, instaurat in Romania. Arestarile vor fi incepute cu una din organizatiile de tineret ale PNL. in exil va continua sa existe o grupare liberala ce se declara continuatoarea partidului condusa de Petre N. Bejan.